【成份】

本品主要成份為奧美沙坦酯。

化學名稱：2,3-二羥基-2-丁烯基 4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基-1-[對-(鄰-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯，環2,3-碳酸。

化學結構式：

分子式：C₂₉H₃₀N₆O₆

分子量：558.59

【性狀】

本品為白色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

【適應症】

本品適用於高血壓的治療。

高血壓的控制是心血管風險綜合管理的一部分，綜合管理措施可能需要包括：血脂控制、糖尿病管理、抗血栓治療、戒煙、體育鍛煉和限制鈉鹽攝入。

收縮壓或舒張壓的升高均增高心血管風險。在更高的基礎血壓水平上，每毫米汞柱血壓

的升高所帶來的絕對風險增加會更高。降低血壓獲得風險降低的相對程度，在有不同心血管絕對風險的人群中是相似的。嚴重高血壓患者，略微降低血壓就能帶來較大的臨床獲益。

對成人高血壓患者，通常而言，降低血壓可降低心血管事件的風險，主要是卒中、以及心肌梗死的風險。

但是，尚未有本品降低心血管風險的對照臨床試驗證據。

【規格】

40mg

【用法用量】

劑量應個體化。在血容量正常的患者中，作為單一治療的藥物，通常推薦起始劑量為20mg，每日一次。對經2周治療後仍需進一步降低血壓的患者，劑量可增至40mg。

劑量大於40mg未顯示出更大的降壓效果。當日劑量相同時，每日2次給藥與每日1次給藥相比沒有顯示出優越性。

無論進食與否本品都可以服用。本品可以與其他利尿劑合用，也可以與其他抗高血壓藥物聯合使用。

對老年人、中度到明顯的肝腎功能損害（肌肝清除率<40ml/分鐘）的患者服用本品，無需調整劑量（見【藥代動力學】之特殊人群）。

對可能的血容量不足的患者（如：接受利尿劑治療的患者，尤其是那些腎功能損害的患者）必須在周密的醫學監護下使用奧美沙坦酯，而且可以考慮使用較低的起始劑量。

【不良反應】

1.臨床試驗經驗

在多達3275例患者的對照臨床試驗中評價了奧美沙坦酯的安全性，其中約900例患者至少接受了6個月的治療，525例以上患者至少接受了1年的治療。結果顯示，奧美沙坦酯有很好的耐受性，不良事件發生率與安慰劑組相似。不良事件通常輕微且短暫，並與劑量、性別、年齡及種族差異無關。

在安慰劑對照臨床試驗中，接受奧美沙坦酯治療的患者中唯一的一項發生率大於1%且高於安慰劑治療組的不良事件是頭暈（3% vs 1%）。

發生率低於安慰劑組或與安慰劑組相似，大於1%的不良事件有：背痛、支氣管炎、肌酸磷酸激酶升高、腹瀉、頭痛、血尿、高血糖症、高甘油三酯血，症、流感樣症狀、咽炎、鼻炎和鼻竇炎。

咳嗽的發生率在安慰劑組（0.7%）和奧美沙坦酯組（0.9%）患者中相似。

發生率與安慰劑組相似，低於1%大於0.5%的不良事件有：胸痛、乏力、疼痛、外周性水腫、眩暈、腹痛、消化不良、腸胃炎、噁心、心動過速、高膽固醇血症、高脂血症、高尿酸血症、關節疼痛、關節炎、肌肉疼痛、骨骼疼痛、皮疹和面部水腫等。上述不良事件是否與服用本品有關尚不明確。

實驗室檢查結果：在臨床對照試驗中，具有重要臨床意義的實驗室參數的變化與奧美沙坦酯極少具有相關性。

血紅蛋白和血細胞比容：偶見血紅蛋白和血細胞比容略有下降（分別平均下降了大約0.3g/dL和0.3體積百分比）。

肝功能檢查：偶見肝酶升高和/或血膽紅素升高，但會自行恢復正常。

2.上市後經驗

以下為上市後報告的不良反應。因這些不良反應來自與人數不確定的患者的自發報告，通常並不能確切評估其發生率以及與藥物的因果關係。

全身：乏力、疲乏、睏倦、不適、外周水腫、血管性水腫、過敏反應。

胃腸道：腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉、口炎性腹瀉樣腸病。

呼吸：咳嗽。

神經系統紊亂：頭痛。

代謝和營養系統：高鉀血症。

肌肉骨骼系統：橫紋肌溶解症、肌痛。

泌尿生殖系統：急性腎衰竭，血肌酐升高。

皮膚與附屬器官：脫髮、瘙癢、皮疹、蕁麻疹。

一項對照試驗和流行病學研究數據提示，高劑量奧美沙坦給藥可能會增加糖尿病患者心血管（CV）的風險，但總體數據尚不確定。一項隨機、安慰劑對照、雙盲ROADMAP研究（奧美沙坦與糖尿病微量白蛋白尿預防隨機試驗，n=4447），評價奧美沙坦40mg/日vs.安慰劑用於2型糖尿病、正常白蛋白尿以及具有至少1項其他CV疾病風險因素的患者（伴或不伴高血壓）。該研究實現了其主要終點，即延遲微量白蛋白尿發作時間，但奧美沙坦對降低腎小球濾過率（GFR）方面無獲益。結果顯示，奧美沙坦組CV死亡率（特指突發性心源性死亡、致死性心肌梗死、致死性卒中、血運重建死亡）高於安慰劑組（奧美沙坦組15例vs.安慰劑組3例，HR4.9,95%置信區間[CI]1.4,17），但奧美沙坦組非致死性心肌梗死風險較低（HR0.64,95%CI0.35，1.18）。

流行病學研究納入65歲及65歲以上患者，總暴露量＞300,000患者年。接受高劑量奧美沙坦（40mg/d）長達＞6個月的亞組糖尿病患者發生死亡的風險高於接受其他血管緊張素受體阻滯劑的糖尿病患者（HR2.0，95%CI1.1，3.8）。相反，高劑量奧美沙坦組非糖尿病患者發生死亡的風險低於接受其他血管緊張素受體阻滯劑的非糖尿病患者（HR0.46，95%CI0.24，0.86）。低劑量奧美沙坦組患者與接受其他血管緊張素受體阻滯劑或接受治療＜6個月的患者之間未見差異。

總之，上述數據引起了對糖尿病患者使用高劑量奧美沙坦可能導致CV風險升高的關注。但值得關注的是CV風險升高的結果是否可靠。需注意的是，有關非糖尿病患者生存期獲益的大型流行病學研究觀察結果與糖尿病患者的不良結果相似。

【禁忌】

對本品所含成分過敏者禁用。不可將本品與阿利吉侖聯合用於糖尿病患者。

【注意事項】

胎兒毒性

在妊娠中、晚期，使用直接作用於腎素-血管緊張素系統的藥物可降低胎兒腎功能，增加胎兒和新生兒的發病率和死亡率。由此產生的羊水過少可以與胎兒肺發育不全與骨骼變形相關。潛在的新生兒不良反應包括顱骨發育不全、無尿症、低血壓、腎衰竭和死亡。一旦發現妊娠，應儘快停止使用本品（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）

新生兒發病率

本品不能用於1歲以下兒童高血壓的治療。直接作用於腎素-血管緊張素系統的藥物可影響未成熟腎臟的發育。

血容量不足或者低鈉患者的低血壓

血容量不足或低鈉患者（例如那些使用大劑量利尿劑治療的患者），在首次服用本品後可能會發生症狀性低血壓，必須在周密的醫療監護下使用該藥治療。如果發生低血壓，患者應仰臥，必要時靜脈滴注生理鹽水。一旦血壓穩定，可繼續用本品治療。

腎功能損害

在那些腎功能依賴於腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者中（如嚴重的充血性心力衰竭患者）使用ACE抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，與少尿和/或進行性氮質血症、急性腎功能衰竭和/或死亡（罕見）具有相關性。在此類患者中使用奧美沙坦治療預期也可能有類似的結果。

腎功能不全

與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者奧美沙坦血濃度升高。多次給藥後，嚴重腎功能損害（肌酐清除率＜20ml/分鐘）患者的AUC大約為正常值的3倍。沒有對接受血液透析的患者進行奧美沙坦藥代動力學研究。中度至顯著腎功能不全患者（肌酐清除率＜40ml/分鐘）無需調整起始劑量。

肝功能不全

與對照相比，可觀察到中度肝功能損害患者的AUC₀-_∞和最大血藥濃度（C_max）都增高，AUC增加了約60%。中度至顯著肝功能不全患者無需調整起始劑量。

腎動脈狹窄

有報道稱：ACE抑制劑可能使單側或者雙側腎動脈狹窄患者的血肌酐或者血尿素氮（BUN）升高。還沒有在此類患者中長期使用奧美沙坦酯的經驗，但是可能會出現類似的結果。

口炎性腹瀉樣腸病

在服用奧美沙坦數月至數年的患者中，報道有嚴重的慢性腹瀉，並伴隨明顯的體重減輕。患者的腸活檢常顯示有絨毛萎縮的症狀。如果患者在服用奧美沙坦期間出現這些症狀，應排除其他病因。在未發現其他病因的情況下，考慮停止服用本品。

電解質失衡

本品含奧美沙坦。奧美沙坦能夠抑制腎素-血管緊張素系統（RAS）。對RAS有抑制作用的藥品可能會引起高鉀血症，應定期檢測血清電解質。能夠引起高血鉀症的風險因素包括腎功能不全、糖尿病、聯合使用保鉀利尿劑、補鉀劑和/或含鉀鹽替代品。（見【藥物相互作用】）。

黑人患者

如同其他ACE抑制劑，β-阻斷劑以及其他血管緊張素受體阻斷劑一樣，本品對黑人患者（通常是低腎素人群）的降壓作用要小一些。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

用藥風險

妊娠婦女使用本品會對胎兒造成傷害。在妊娠的中、晚期，使用直接作用於腎素-血管緊張素系統的藥物可降低胎兒腎功能，增加胎兒和新生兒的發病率和死亡率。針對妊娠早期暴露於抗高血壓藥後出現的胎兒異常的大多數流行病學研究並沒有把作用於腎素-血管緊張素系統的藥物和其他抗高血壓藥物區分開來。在動物生殖研究中，器官形成期間在給藥劑量低於母體毒性劑量時，本品治療可導致大鼠胚胎毒性增加。

當檢測到妊娠時，應當儘快停用本品。在妊娠期間考慮使用其他降壓療法。

對於適應症人群，重大出生缺陷和流產的預估背景風險不詳。所有妊娠均有出生缺陷、損傷或其他不良結局的背景風險。

胎兒/新生兒不良反應

妊娠中期和後期使用腎素-血管緊張素系統影響藥物的妊娠婦女中羊水過少可導致以下不良反應：胎兒腎功能下降導致胎兒無尿和腎衰、胎兒肺發育不全、骨骼發育不全（包括顱骨發育不全）、低血壓和死亡。

如果藥物暴露發生在中期妊娠以後，推薦進行腎功能以及顱腦的超聲檢查。基於孕周進行胎兒檢測。然而，患者和醫生應該注意，出現羊水過少時，胎兒可能已出現持續的、不可逆的損傷。應密切監測曾在子宮內暴露於血管緊張素II受體拮抗劑的新生嬰兒的低血壓、少尿和高血鉀的情況（見【兒童用藥】）。

哺乳

目前尚不清楚奧美沙坦是否可以伴隨母乳排出，但哺乳大鼠的乳汁中有檢測到少量的奧美沙坦。因為對哺乳新生兒有潛在的不良影響，必須考慮藥物對母親的重要性以決定中止哺乳或者停藥。

【兒童用藥】

曾在子宮內暴露於本品的新生兒：如出現少尿或低血壓，則進行血壓維持和腎血流灌注治療。可使用換血療法或透析來逆轉低血壓和/或作為腎功能障礙的替代療法。

通過一項在國外1-16歲兒童患者中進行的隨機雙盲臨床試驗評價了本品的抗高血壓作用。在1-16歲兒童患者中評價了本品的藥代動力學。本品在兒童患者中通常有良好的耐受性，其不良反應發生情況與成人患者相似。

本品在6歲以下兒童患者中未顯示其有效性。

本品不能用於1歲以下兒童高血壓的治療。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）在腎臟發育中起關鍵作用。在非常年輕的小鼠中，RAAS抑制劑導致腎臟發育異常。直接作用於腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的藥物可以影響腎臟的正常發育。

【老年用藥】

臨床試驗中，沒有觀察到本品在老年患者與年輕患者之間藥效或者安全性方面的總體差異，老年患者服用本品不需調整劑量。但是不能排除某些年齡較大的個別患者敏感性較高的可能。

【藥物相互作用】

增加血清鉀的製劑

奧美沙坦聯合使用其它腎素-血管緊張素抑制劑、保鉀利尿劑（如螺內酯、氨苯蝶啶和阿米洛利）、補鉀劑、含鉀鹽替代品或其它藥物（如肝素等），可能引起血鉀升高。如果考慮聯合使用，建議監測血清鉀。

非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括選擇性環氧合酶-2抑制劑（COX-2抑制劑）

在老年患者、血容量不足（包括接受利尿劑治療）患者或腎功能受損患者中，將NSAIDs（包括選擇性COX-2抑制劑）與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（包括奧美沙坦酯）聯合給藥，可能導致腎功能的惡化，包括可能的急性腎功能衰竭。這些影響通常是可逆的。應對接受奧美沙坦酯和NSAID治療的患者進行腎功能定期監測。

NSAIDs（包括選擇性COX-2抑制劑）可能會降低血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（包括奧美沙坦酯）的抗高血壓作用。

腎素-血管緊張素系統（RAS）的雙重抑制

與單藥治療相比，應用血管緊張素受體抑制劑、ACE抑制劑或阿利吉侖的組合對RAS進行雙重抑制，會增加低血壓、高鉀血症和腎功能改變（包括急性腎衰竭）的風險。與使用單藥相比，大部分聯合使用兩種RAS抑制劑的患者並沒有獲得額外的療效。一般情況下，要避免RAS抑制劑的聯合用藥。對服用本品和其他影響RAS的藥物的患者，應密切監測其血壓、腎功能和電解質。

本品不得與阿利吉侖合用於糖尿病患者。避免在腎功能損害患者（腎小球濾過率<60ml/分鐘）中合用本品和阿利吉侖。

與鹽酸考來維侖合用

與膽汁酸螯合劑鹽酸考來維侖同時服用，會降低奧美沙坦的系統暴露量和血藥濃度峰值。奧美沙坦酯提前於考來維侖至少4小時服用，可降低藥物相互作用。考慮在服用鹽酸考來維侖前至少4小時服用奧美沙坦。（參見【藥代動力學】）

鋰

據報道，鋰製劑與血管緊張素II受體拮抗劑（包括本品）合用時，血清鋰濃度和毒性可逆性增加。合用期間監測血清鋰濃度。

【藥物過量】

人體藥物過量的資料有限。藥物過量最可能的表現是低血壓和心動過速。如果副交感神經系統（迷走神經）興奮可能會出現心動過緩。如果出現症狀性低血壓，應該給予適當治療及支持治療。奧美沙坦是否可以通過血液透析清除尚未知。

【藥理毒理】

藥理作用

在血管緊張素轉化酶（ACE，激酶II）的催化下，血管緊張素I（Ang I）轉化形成血管緊張素II（Ang II）。血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統的主要升壓因子，其作用包括收縮血管、促進醛固酮的合成和釋放、刺激心臟以及促進腎臟對鈉的重吸收。

奧美沙坦酯是一種前體藥物，經胃腸道吸收水解為奧美沙坦。奧美沙坦為選擇性血管緊張素II 1型受體（AT₁）拮抗劑，通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌AT₁受體的結合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，因此它的作用獨立於Ang II合成途徑之外。奧美沙坦與AT₁的親和力比與AT₂的親和力大12,500多倍。

利用ACE抑制劑阻斷腎素-血管緊張素系統（RAS）是許多治療高血壓藥物的一個機制，但ACE抑制劑也同時抑制了緩激肽的降解，而奧美沙坦酯並不抑制ACE，因此它不影響緩激肽，這種區別是否有臨床相關性尚不清楚。

對血管緊張素II受體的阻斷，抑制了血管緊張素II對腎素分泌的負反饋調節機制。但是，由此產生的血漿腎素活性增高和循環血管緊張素II濃度上升並不影響奧美沙坦的降壓作用。

毒理研究

遺傳毒性：

奧美沙坦、奧美沙坦酯的體外敘利亞倉鼠胚胎細胞轉換試驗、Ames試驗均未顯示基因毒性的證據。奧美沙坦、奧美沙坦酯均可導致體外培養的中國倉鼠肺細胞的染色體斷裂；在體外進行的小鼠淋巴瘤胸腺核苷激酶突變試驗中，奧美沙坦酯呈陽性反應（奧美沙坦未進行該項試驗）。

生殖毒性：

雄性大鼠交配前9周，雌性大鼠交配前2周開始經口給予奧美沙坦酯1000 mg/kg/d（以mg/m²計，相當於最大推薦人用劑量[MRHD，40mg/日]的240倍），未見對大鼠生育力的影響。

妊娠大鼠經口給予奧美沙坦酯達1000mg/kg/d（以mg/m²計，相當於MRHD的240倍），妊娠兔經口給予奧美沙坦酯達1mg/kg/d（以mg/m²計，相當於MRHD的一半，更高劑量可導致母體動物死亡），未見致畸性。

奧美沙坦酯在1.6mg/kg/d及以上劑量（相當於MRHD的0.38倍）時，可見新生大鼠出生體重和體重增加降低，發育延遲（耳廓分離、下門齒萌出、腹毛出現、睾丸下降和眼瞼分離）；8mg/kg/d及以上劑量（相當於MRHD的1.9倍）時，腎盂擴張的發生率呈劑量依賴性升高。

哺乳期大鼠單次經口給予[¹⁴C]奧美沙坦5mg/kg，可見奧美沙坦在母乳中的分泌。

致癌性：

大鼠摻食法給予奧美沙坦酯2年，最大劑量為2000mg/kg/日（按mg/m²計，相當於MRHD的480倍），未見致癌性。在p53基因敲除小鼠經口給藥和Hras2轉基因小鼠摻食法給藥這兩項轉基因小鼠6個月致癌性試驗中，劑量達1000mg/kg/日（相當於MRHD的120倍）時，未見致癌性。

【藥代動力學】

無論奧美沙坦酯單次口服給藥（最大劑量至320mg）或多次口服給藥（最高劑量可至80 mg/次），奧美沙坦均呈線性藥代動力學特性。在3~5天之內可以達到穩態血藥濃度，每日1次給藥血漿內無蓄積。

[吸收]

奧美沙坦酯口服後經胃腸道吸收，迅速、完全地去酯化水解為奧美沙坦，絕對生物利用度大約是26%。口服給藥1~2小時之後即達血藥峰值濃度。進食不影響奧美沙坦的生物利用度。

[分佈]

奧美沙坦的血漿蛋白結合率高達99%，不穿透紅細胞，穩態分佈容積約為17升。大鼠實驗中，奧美沙坦不易通過血腦屏障，但可通過胎盤屏障並分佈到胎鼠中，也可少量分佈於大鼠乳汁之中。

[代謝和排泄]

奧美沙坦酯迅速、完全地轉化為奧美沙坦後，不再進一步代謝。奧美沙坦按雙相方式被消除，最終消除半衰期約為13小時，總血漿清除率是1.3 L/小時，腎清除率是0.6 L/小時。大約有35%~50%吸收的藥物從尿液中排出，其餘經膽汁從糞便中排出。

[特殊人群的藥代動力學]

兒童：在考慮體重因素情況下，在1-16歲的兒童高血壓患者中奧美沙坦藥代動力學的研究表明，兒童患者的奧美沙坦清除率和成人相似。未對1歲以下的兒童患者的藥代動力學進行研究。

老年人：奧美沙坦的最大血漿濃度在年輕成人和老年人（≥ 65歲）中相似。在多次用藥的老年人中觀察到了奧美沙坦的輕度蓄積；平均穩態藥時曲線下面積（AUC_ss）在老年人中要高33%，相應的腎清除率（CLR）則減少30%。

肝功能不全：中度肝功能損害患者的AUC_0→∞和最大血藥濃度（C_max）都增高，AUC增加了約60%。

腎功能不全：嚴重腎功能損害（肌酐清除率小於20 ml/分鐘）的患者多次給藥後的藥時曲線下面積（AUC）大約為腎功能正常人的3倍。沒有對接受血液透析的患者進行研究。

[藥物相互作用]

膽汁酸螯合劑鹽酸考來維侖：在健康受試者中同時服用奧美沙坦酯40mg與鹽酸考來維侖3750mg，導致奧美沙坦的C_max降低28%、AUC降低39%。當奧美沙坦酯提前與考來維侖4小時服用，產生較小的影響，C_max和AUC分別降低4%和15%。（參見【藥物相互作用】）

在健康受試者中合併應用地高辛或者華法令沒有明顯的藥物相互作用，合併應用抗酸劑[Al(OH)₃/Mg(OH)₂]也沒有明顯改變奧美沙坦的生物利用度。

奧美沙坦酯不通過肝臟細胞色素P450系統代謝，對P450酶沒有影響。因此，不會出現與這些酶抑制、誘導或者代謝相關的藥物相互作用。

【貯藏】密封保存。

【包裝】 聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔鋁塑泡罩包裝後，與乾燥劑一起裝入複合膜袋。每板7片，每袋1板，每盒1袋；每板7片，每袋1板，每盒2袋；每板10片，每袋1板，每盒1袋；每板12片，每袋1板，每盒1袋；每板14片，每袋1板，每盒1袋；每板10片，每袋2板，每盒1袋；每板12片，每袋2板，每盒1袋；每板7片，每袋1板，每盒4袋；每板14片，每袋2板，每盒1袋。

【有效期】24個月

【執行標準】國家藥品監督管理局標準YBH07732021

【批准文號】國藥准字H20213515

【藥品上市許可持有人】

企業名稱：珠海黄金城集团製藥股份有限公司

企業地址：珠海市金灣區三灶鎮機場北路6號

郵政編碼：519041

電話號碼：0756-7630088   7630122

傳真號碼：0756-7630678   7630123

不良反應反饋：電話：13702329078，郵箱：ywjj@kaolajiexi.com

網    址：http://www.kaolajiexi.com

【生產企業】

企業名稱：珠海黄金城集团製藥股份有限公司

生產地址：珠海市金灣區三灶鎮機場北路6號

郵政編碼：519041

電話號碼：0756-7630088   7630122

傳真號碼：0756-7630678   7630123  

不良反應反饋：電話：13702329078，郵箱：ywjj@kaolajiexi.com

網    址：http://www.kaolajiexi.com

版本號