【成份】

本品主要成份為纈沙坦。

化學名稱：N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]-L-纈氨酸

化學式結構：

分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃

分子量：435.52

【性狀】

本品為粉紅色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

【適應症】

治療輕、中度原發性高血壓。

【規格】

80mg

【用法用量】 

推薦劑量：本品80mg或160mg，每天一次。劑量與種族、年齡、性別無關。可以在進餐時或空腹服用（見【藥代動力學】）。建議每天在同一時間用藥（如早晨）。

用藥2周內達確切降壓效果，4周后達最大療效。降壓效果不滿意時，可加用利尿劑。

老年人通常不需要調整起始劑量。

輕中度腎功能損害患者無需調整起始劑量。重度腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）見【禁忌】。

非膽管源性、無膽汁淤積的輕中度肝功能損害患者無需調整劑量。對於重度肝功能損害患者沒有可供推薦的劑量。

肝、腎功能受損患者使用本品時需要加強監測。

纈沙坦可以與其他抗高血壓藥物聯合應用。

【不良反應】

包括2316名高血壓患者的安慰劑與纈沙坦對照試驗中，纈沙坦組的總不良事件（AE）發生率同安慰劑組的相似。

在一項使用320mg纈沙坦治療的642名高血壓患者進行的為期6個月的開放擴展試驗中，不良事件的總發生率與安慰劑對照試驗中觀察到的相似。

10個安慰劑對照試驗報告的不良事件發生情況，患者服用纈沙坦10-320mg/日，直至12周。2316名患者中1281人、660人分別服用纈沙坦80mg、160mg。不良事件發生率與用藥劑量及用藥時間無關，與性別、年齡及種族無關。

根據系統器官分類，臨床研究、上市後使用經驗和實驗室檢查的不良反應列於下表。不良反應按發生率由高到低分為如下幾類：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100，<1/10）；不常見（≥1/1000，<1/100）；罕見（≥1/10000，<1/1000）；非常罕見（<1/10000）。在每個組中，不良反應按嚴重性從高到低排列。對於上市後使用經驗和實驗室檢查的所有不良反應報告，不適於按照發生頻率進行分組，因此其發生率記為「未知」。

高血壓患者的臨床試驗中還觀察到以下不良事件（無論是否與研究藥物有關）：關節痛、無力、背痛、腹瀉、頭暈、頭痛、失眠、性慾降低、噁心、水腫、咽炎、鼻炎、竇炎、上呼吸道感染、病毒感染、心悸、便秘、口乾、消化不良和腸胃脹氣、肌肉痙攣、焦慮、感覺異常、嗜睡、呼吸困難、陽痿。

臨床試驗中觀察發生頻率較低的其他事件包括胸痛、暈厥、厭食、嘔吐。

上市後的應用經驗

上市後收到下列不良反應：

超敏反應：罕有血管性水腫的報告。在這些患者中，有些之前在其他藥物，包括ACE抑制劑治療期間發生過血管性水腫。曾發生過血管性水腫的患者不得再次使用本品。

消化道：肝酶水平升高以及極為罕見的肝炎報告

腎臟：腎功能損害、腎衰竭

臨床實驗室檢查：高鉀血症

皮膚病：脫髮、大皰性皮炎

血液與淋巴組織：收到過極為罕見的血小板減少報告

血管：血管炎

在接受血管緊張素II受體阻斷劑治療的患者中收到過發生橫紋肌溶解的罕見病例的報告。

由於這些反應是從一個大小不確定的人群自願報告的，故並不總是可能可靠地估計其發生頻度，或確定與藥物暴露的因果關係。

【禁忌】

對纈沙坦或者本品中其他任何賦形劑過敏者。

妊娠（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

目前尚無重度腎功能損害（肌酐清除率<30 ml/min）患者的用藥數據。

不能在糖尿病患者合用本品與阿利吉侖。

【注意事項】

胎兒和新生兒：在妊娠的中間三個月及最後三個月時應用直接作用於腎素-血管緊張素系統的藥物，可能損傷胚胎的腎功能，增加胚胎和新生兒患病和死亡風險。可能導致羊水過少，肺發育不全、骨骼畸形。潛在的新生兒不良反應包括：顱骨發育不良、無尿、低血壓、腎衰竭以及死亡。當發現妊娠時，應立即停用本品。

低鈉和/或血容量不足：極少數情況下，嚴重缺鈉和/或血容量不足患者（如：大劑量應用利尿劑），應用本品治療開始時，可能出現症狀性低血壓。應該在用藥之前，糾正低鈉和/或血容量不足，例如將利尿劑減量。如果發生低血壓，應該讓患者平臥，必要時靜脈輸注生理鹽水。血壓穩定後可以繼續本品治療。

腎動脈狹窄：12例因單側腎動脈狹窄導致的繼發性腎血管性高血壓患者短期服用本品4天，沒有引起腎血流動力學、肌酐、尿素氮（BUN）明顯變化。由於其他作用於腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的藥物可能使單側或雙側腎動脈狹窄患者的BUN和肌酐升高，建議作為安全手段監測BUN和肌酐。

腎功能損害：輕中度腎功能損害患者無需調整起始劑量。腎功能損害患者使用本品需要加強監測。沒有嚴重腎功能損害（肌酐清除率＜30ml/min）患者使用本品的資料，不推薦使用（見【禁忌】）。不能在糖尿病患者合用本品與阿利吉侖。避免在腎功能損害（肌酐清除率< 60ml/min）的患者聯合使用本品與阿利吉侖。  

由於對腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS）的抑制作用，易感個體可能會發生腎功能改變。對於腎功能可能部分依賴於RAAS活性的患者（例如腎動脈狹窄、慢性腎功能損害、嚴重的充血性心力衰竭、或者血液容量不足），使用抑制RAAS的藥物（包括纈沙坦）時，導致急性腎功能損害（包括急性腎衰）的風險增高。此類敏感患者使用本品時應當定期監測腎功能。

肝功能損害：非膽管源性、無膽汁淤積的輕中度肝功能損害患者無需調整劑量。纈沙坦主要以原型從膽汁排泄，膽道梗阻患者排泄減少（見【藥代動力學】）。膽道梗阻、膽汁淤積患者應慎用本品。對於重度肝功能損害患者沒有可供推薦的劑量。肝功能損害患者使用本品需要加強監測。

血管性水腫：纈沙坦治療的患者報告有發生血管性水腫，包括喉和聲門水腫，引起氣道阻塞和/或面部、嘴唇、咽，和/或舌腫脹；其中一些患者曾有使用其他藥物（包括ACE抑制劑）時出現血管性水腫的歷史。發生血管性水腫的患者應立即停用纈沙坦，且不得再次使用。

雙重阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統：對聯合應用血管緊張素II受體拮抗劑（包括纈沙坦）與ACE抑制劑或阿利吉侖應當非常慎重。當聯合使用本品與其他阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物，應當密切監測血壓、腎功能和電解質。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

育齡婦女：對於有懷孕可能的婦女，醫生在處方作用於RAAS的藥物時應告知其該類藥物在妊娠期的潛在風險。作為也直接作用於RAAS的藥物，準備妊娠的婦女應禁用纈沙坦。

妊娠：鑒於血管緊張素Ⅱ拮抗劑的作用機制，不能排除本品對胎兒的危害。已經有報告表明：在妊娠第2個和第3個3個月時，子宮內給予血管緊張素轉化酶抑制劑（作用於RAAS的一種特定類別的藥物）會給發育中的胎兒帶來損傷，或者導致胎兒死亡。因此，與其它直接作用於RAAS的藥物相似，妊娠期婦女不應使用本品（見【禁忌】）。此外，在回顧性資料中有在妊娠第1個3個月時使用血管緊張素轉化酶抑制劑存在先天缺陷的潛在性風險。已有孕婦無意中服用纈沙坦時，發生自然流產、羊水過少和新生兒腎功能不全的報告。所有在宮內曾與本品接觸過的新生兒應密切觀察，保證足夠的尿量、防止高血鉀、監測血壓。必要時採用適當治療措施（如再水化），清除藥物。

哺乳：尚不清楚纈沙坦是否在人乳中排泄。由於纈沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。因此本品不宜用於哺乳期婦女。

生育力：尚無信息表明纈沙坦影響人類生育力。大鼠研究未顯示纈沙坦對生育力有影響（見【藥理毒理】）。

【兒童用藥】

本品用於兒童和青少年（18歲以下）的有效性和安全性尚無相關研究。

【老年用藥】

臨床試驗數據顯示，老年人（≥65歲和≥75歲）服用纈沙坦後未觀察到療效或安全性的明顯差異，但是，不能排除某些老年患者對本品可能更敏感。

【藥物相互作用】

已對本品與以下藥物的相互作用進行了研究：西米替丁、華法令、呋噻米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲，沒有發現明顯的藥物相互作用。

由於纈沙坦幾乎不經過代謝，臨床沒有發現與誘導或抑制細胞色素P450系統的藥物發生相互影響。

雖然纈沙坦大部分與血漿蛋白結合，但是體外實驗沒有發現它在這一水平與其他血漿蛋白結合藥物（如雙氯芬酸、呋塞米、華法令）發生相互作用。

鉀：纈沙坦與腎素血管緊張素系統阻滯劑、保鉀利尿劑（如螺內脂、氨苯喋啶、阿米洛利）、鉀補充劑、含鉀的鹽替代品或其他能增加血鉀濃度的藥物（肝素等）合用時，可導致血鉀濃度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高。因此，聯合用藥時需要注意監測血清鉀。

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）包括選擇性環氧化酶2抑制劑（COX-2）：當同時服用血管緊張素II受體拮抗劑和非甾體類抗炎藥，會降低抗高血壓作用。此外，對於老年患者、血容量減少患者（包括接受利尿劑治療者）、或有腎功能損害者，同時使用血管緊張素II受體拮抗劑和非甾體類抗炎藥，可能會使腎功能惡化的風險升高。因此，對於正在使用非甾體類抗炎藥的患者，如要開始或調整纈沙坦的治療，應監測腎功能。

鋰劑：有報告顯示聯合使用鋰劑與ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑(包括纈沙坦)，可引起可逆性血清鋰濃度升高和鋰中毒。因此，合併用藥期間建議小心監測血清鋰濃度水平。如果同時使用利尿劑，鋰中毒的風險可能會隨着纈沙坦的使用進一步增加。

轉運蛋白：人肝臟組織進行的一項體外研究結果表明，纈沙坦是肝臟攝取性轉運蛋白OATP1B1和肝臟外排性轉運蛋白MRP2的底物。合併使用攝取性轉運蛋白抑制劑（例如：利福平、環孢黴素）或者外排性轉運蛋白抑制劑（例如，利托那韋）可能會增加纈沙坦的全身暴露量。

雙重阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統：與單藥治療比較，聯合使用血管緊張素II受體拮抗劑、ACE抑制劑、或阿利吉侖從而對RAS系統進行雙重阻斷，會使低血壓、高鉀血症、腎功能異常（包括急性腎功能衰竭）的風險增加。因此，對聯合應用血管緊張素II受體拮抗劑（包括纈沙坦）與ACE抑制劑或阿利吉侖應當非常慎重。當聯合使用本品與其他阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物，應當密切監測血壓、腎功能和電解質。

不能在糖尿病患者合用本品與阿利吉侖。避免在腎功能損害（肌酐清除率<60ml/min）的患者聯合使用本品與阿利吉侖。

【藥物過量】

服用本品過量可能導致顯著的低血壓，這可能會引起意識水平降低，循環衰竭和（或）休克。若服藥時間不長，應該催吐治療，否則常規治療給予生理鹽水靜脈輸注。血液透析不能清除纈沙坦。

【藥理毒理】

藥理作用

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的激活劑是血管緊張素II，是由血管緊張素I在血管緊張素轉化酶（ACE）作用下形成的。血管緊張素II與各種組織細胞膜上的特異受體結合。它有多種生理效應，包括直接或間接參與血壓調節。血管緊張素II是一種強力縮血管物質，具有直接的升壓效應，同時還可促進鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。

纈沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素（AT）II受體拮抗劑，它選擇性作用於AT₁受體亞型，產生對血管平滑肌和腎上腺等的藥理作用。AT₂受體亞型與心血管效應無關。纈沙坦對AT₁受體沒有任何部分激動劑的活性。纈沙坦與AT₁受體的親和力比AT₂受體強20000倍。

ACE將血管緊張素I轉化為血管緊張素II，並降解緩激肽。血管緊張素II受體拮抗劑—纈沙坦對ACE沒有抑制作用，不引起緩激肽或P物質的瀦留，所以不會引起咳嗽。纈沙坦對其他已知的在心血管調節中起重要作用的激素受體或離子通道無影響。

纈沙坦降低升高的血壓，同時不影響心率。對大多數患者，單劑口服2小時內產生降壓效果，4~6小時達作用高峰，降壓效果維持至服藥後24小時以上。重複給藥時，治療2~4周后達最大降壓療效，並在長期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進一步顯著增強降壓效果。突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓「反跳」或其他臨床不良事件。在對高血壓患者進行的多劑量研究中，纈沙坦對總膽固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸水平沒有明顯影響。

毒理研究

遺傳毒性

纈沙坦Ames試驗、中國倉鼠V79細胞基因突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性

大鼠經口給予纈沙坦劑量達200mg/kg/天，未見對雌性和雄性大鼠生育力的明顯不良影響，為人體最大推薦劑量（按體表面積計算，體重60kg，人體給藥劑量為320mg/天）的6倍。妊娠小鼠和妊娠大鼠經口給予纈沙坦劑量達600mg/kg/天，妊娠兔經口給藥劑量達10mg/kg/天，未見對子代生長發育的明顯影響。妊娠大鼠在器官形成期、妊娠晚期和哺乳期間經口給予母體毒性（體重增加值和攝食量降低）劑量的纈沙坦600mg/kg，可見胚胎體重、胎仔出生體重和存活率明顯降低，胎仔發育遲緩。妊娠兔的胚胎-胎仔毒性（如胚胎吸收、整窩丟失、流產和胎仔低體重）與纈沙坦劑量為5mg/kg/天和10mg/kg/天時的母體毒性（發生死亡）有關。NOAEL值在小鼠、大鼠和兔分別為600mg/kg/天、200mg/kg/天和2mg/kg/天，分別相當於人體最大推薦劑量（按體表面積計算，體重60kg，人體給藥劑量為320mg/天）的9倍、6倍和0.1倍。

致癌性

小鼠和大鼠摻食法給予纈沙坦劑量分別達160和200mg/kg/天，連續給藥2年，未見致癌性，分別為人體最大推薦劑量（按體表面積計算，體重60kg，人體給藥劑量為320mg/天）的2.6和6倍。

【藥代動力學】

吸收：口服纈沙坦一種藥物後2～4小時血漿濃度達峰值。本品的平均絕對生物利用度為23%。進食時服用纈沙坦，使AUC減少48%，但是無論是否進食時服用，8小時後的血藥濃度相似。AUC減少對臨床療效無明顯影響，本品可以進餐時或空腹服用。

分佈：靜脈給藥後纈沙坦的穩態分佈容積約為17升，表明纈沙坦不廣泛分佈到組織中。纈沙坦絕大部分（94～97%）與血清蛋白（主要是白蛋白）結合。

生物轉化：大部分纈沙坦不會發生生物轉化，只有約20%的纈沙坦會轉化為代謝物。血漿中存在羥基代謝物，但濃度很低（低於纈沙坦AUC的10%）。該代謝物沒有藥理學活性。

清除：纈沙坦以多指數衰變動力學代謝（a相半衰期<1小時，終末半衰期約9小時）。纈沙坦主要經糞便（約佔83%）和尿（約佔13%）以原型排泄。靜脈給藥後，纈沙坦的血漿清除率約為2 L/h，腎清除率為0.62 L/h（約佔總清除率的30%）。纈沙坦的半衰期為6小時。

在研究的劑量範圍內，纈沙坦藥代動力學曲線呈線性。重複給藥時，纈沙坦的藥代動力學特徵與單次給藥相似；每天服用一次時，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。

與肝血流量（30升/小時）相比，血漿清除速度相對較慢（大約2升/小時）。

特殊臨床情況下的藥代動力學

老年人：與青年志願者相比，一些老年人（>65歲）纈沙坦全身組織濃度稍增高，但無臨床意義。

腎功能損害患者：由於纈沙坦僅有30%從腎排泄，腎功能與纈沙坦系統暴露量間無明確相關性。因此，輕中度腎功能損害患者不需要調整劑量（嚴重腎功能損害見【禁忌】）。尚未見關於血液透析患者的研究，但鑒於纈沙坦與血清蛋白高度結合，不大可能經透析清除。

肝功能損害患者：大約70%的纈沙坦以原型經膽汁排泄，纈沙坦不經生物轉化，因此，纈沙坦系統暴露量與肝功能不全無關。對非膽管源性、無淤膽的輕中度肝功能不全患者，不必調整劑量。膽汁性肝硬變或膽道梗阻患者，纈沙坦的AUC增加約1倍（見【注意事項】）。

【貯藏】密封保存。

【包裝】聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔鋁塑泡罩包裝後，與乾燥劑一起裝入複合膜袋。10片/板×1板/袋×1袋/盒，12片/板×1板/袋×1袋/盒，14片/板×1板/袋×1袋/盒，10片/板×2板/袋×1袋/盒，12片/板×2板/袋×1袋/盒，14片/板×2板/袋×1袋/盒，10片/板×3板/袋×1袋/盒，12片/板×3板/袋×1袋/盒。

【有效期】24個月

【執行標準】國家藥品監督管理局藥品註冊標準YBH05652022

【批准文號】國藥准字H20223378

【藥品上市許可持有人】

企業名稱：珠海黄金城集团製藥股份有限公司

註冊地址：珠海市金灣區三灶鎮機場北路6號

郵政編碼：519041

聯繫電話：0756-7630088  0756-7630122

傳真：0756-7630678  0756-7630123

不良反應反饋：電話：13702329078，郵 箱：ywjj@kaolajiexi.com

網址：http://www.kaolajiexi.com

【生產企業】

企業名稱：珠海黄金城集团製藥股份有限公司

生產地址：珠海市金灣區三灶鎮機場北路6號

郵政編碼：519041

聯繫電話：0756-7630088  0756-7630122

傳真：0756-7630678  0756-7630123

不良反應反饋：電話：13702329078，郵 箱：ywjj@kaolajiexi.com

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